In ihrer "Regulatory Science Strategy to 2025" hat die Europäische Arzneimittel-Agentur spezifische Empfehlungen zur Optimierung der Möglichkeiten von Modellierung und Simulation im Arzneimittelentwicklungsprozess und insbesondere zum Nutzen spezieller und vernachlässigter Patientenpopulationen ausgesprochen.

Die Entwicklung von Arzneimitteln für seltene Krankheiten ist mit zahlreichen Herausforderungen konfrontiert, darunter die geringe Prävalenz der Krankheit, die Heterogenität der Patientenpopulationen und die starke Präsenz pädiatrischer Patientenpopulationen. Folglich sind klinische Studien für Arzneimittel für seltene Krankheiten und/oder Kinderarzneimittel oft kleiner als herkömmliche groß angelegte randomisierte Studien und erfordern die Entwicklung effizienter Studiendesigns, die für kleine Patientengruppen relevant sind.

Modellgestützte Ansätze sind in kleinen Populationen von großem Vorteil, da sie als Extrapolationswerkzeuge zur Rationalisierung und Erhöhung der statistischen Robustheit von klinischen Prüfplänen und pharmakometrischen Studien dienen.

Das Thema wird Forschungs- und Innovationstätigkeiten unterstützen, die sich auf die Entwicklung verschiedener Modellierungs- und Simulationsmethoden konzentrieren, die als Instrumente zur Erfüllung einiger der regulatorischen Anforderungen im klinischen Entwicklungszyklus neuer Arzneimittel für seltene Leiden und Kinderarzneimittel dienen. Das Thema zielt nicht auf die Durchführung neuer präklinischer/klinischer Studien ab, sondern auf die Nutzung vorhandener Kenntnisse/Daten zur Bewertung und Optimierung der Leistung ausgereifter In-silico-Modelle im regulatorischen Kontext mit dem Ziel, die Gestaltung klinischer Prüfungen für kleine Populationen zu verbessern. Eine unabdingbare Voraussetzung, die bei der Einreichung des Vorschlags nachgewiesen werden muss, ist die Verfügbarkeit der relevanten Daten, um die Anforderungen des Themas zu erfüllen.

An den Vorschlägen sollten die nationalen Regulierungsbehörden für Gesundheitsprodukte und die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) beteiligt werden, um eine effektive Zusammenarbeit zwischen den Forschern und den Regulierungsbehörden zu fördern. Die aktive Beteiligung von Patientenvertretern ist in allen Phasen der Forschungs- und Innovationsaktivitäten erforderlich. Darüber hinaus wird die Beteiligung von KMUs gefördert, um deren wissenschaftliche und technologische Basis zu stärken.

Projekte sollten sich auf alle folgenden Aktivitäten beziehen:

• Entwicklung eines multidisziplinären Ansatzes zur Bewertung des Nutzens ausgereifter Computermodelle als Instrumente zur Unterstützung der optimalen Gestaltung innovativer klinischer Prüfungen für kleine Populationen und als zweckmäßige Lösungen für die wissenschaftliche Beratung bei der Zulassung von Arzneimitteln für seltene Leiden und/oder Kinderarzneimitteln, einschließlich ihrer Pharmakovigilanz-Follow-up.
• Kalibrierung und Optimierung ausgereifter Computermodelle zur Verbesserung ihrer klinischen Leistung unter Verwendung einschlägiger Quellen von Patientendaten (z. B. natürliche Entwicklung und klinische Beobachtungsstudien, Krankenakten, Register, Pharmakovigilanz und Längsschnittstudien usw.). Die Modelle sollten eine Vielzahl von Modellierungsmethoden und insbesondere hybride Lösungen umfassen, die quantitative mechanistische Modellierung mit fortgeschrittener statistischer Modellierung verbinden (z. B. quantitative Systempharmakologie, mechanistische Krankheitsmodelle, physiologiebasierte pharmakodynamische/pharmakokinetische Modelle, Bayes'sche Modellierung, Algorithmen der künstlichen Intelligenz usw.).
• Bewertung validierter In-silico-Modelle im Hinblick auf ihre Fähigkeit, die statistische Robustheit zu erhöhen, die Risiko-/Nutzenbewertung in klinischen Studien mit kleinen Populationen zu verbessern und die therapeutischen und dosismäßigen Wirkungen unter Berücksichtigung der Genotypen/Phänotypen der Patienten, der Krankheitsmerkmale/Stadienvariablen und/oder der klinischen Endpunkte/Surrogatendpunkte genau vorherzusagen und zu extrapolieren, um solide Nachweise für die Sicherheit und Wirksamkeit der untersuchten Arzneimittel für seltene Leiden und Kinder zu erbringen. Die Bewertung der In-silico-Modelle sollte anhand von Anwendungsfällen demonstriert werden, die gut begründete Gruppen seltener und/oder pädiatrischer Krankheiten mit Gemeinsamkeiten darstellen, z. B. gemeinsame molekulare Nenner/Krankheitswege innerhalb desselben und/oder über verschiedene medizinische Bereiche hinweg, ausgenommen Krebs und Infektionskrankheiten.
• Benchmarking verschiedener Computermodelle durch Präsentation ihrer Simulationsleistung in virtuellen Patientenkohorten und durch den Nachweis, dass die synthetischen Datenschätzungen der Modelle mit den tatsächlichen Daten aus klinischen Studien übereinstimmen. Dies sollte zu einer Bewertung der Leistung und Glaubwürdigkeit eines Simulationsmodells im Zusammenhang mit ihrer spezifischen Verwendung für regulatorische Zwecke führen. Benchmark-Studien sollten für die oben genannten Anwendungsfälle durchgeführt werden. Die Verfügbarkeit von Daten aus klinischen Prüfungen und anderen relevanten Daten ist eine unabdingbare Voraussetzung, die bei der Einreichung des Vorschlags nachgewiesen werden muss.
• Aufstellung von Kriterien für die Leistungs- und Glaubwürdigkeitsbewertung relevanter Berechnungsmodelle für klinische Studien mit kleinen Populationen, um ihre regulatorische Qualifikation und Akzeptanz voranzutreiben. Weiterentwicklung und Verbreitung von Standards für den Entwurf, die Leistungsbewertung und die Berichterstattung über Modellierungs- und Simulationswerkzeuge mit Schwerpunkt auf solchen, die für die Beschleunigung der klinischen Entwicklung von Arzneimitteln für seltene Krankheiten und Kinderarzneimitteln von hohem regulatorischem Wert sind.

Die Projekte sollten den FAIR-Datengrundsätzen entsprechen, Datenqualitätsstandards, Betriebsverfahren für die Datenintegration und die von den europäischen Forschungsinfrastrukturen entwickelten bewährten Verfahren für die gemeinsame Nutzung von Daten und den Zugang zu Daten gemäß der Datenschutzgrundverordnung übernehmen. Die Projekte werden gebeten, die Übernahme von Empfehlungen für die Erstellung und Validierung von In-silico-Modellen in Betracht zu ziehen. Datenintensive Projekte, insbesondere solche, die Daten aus Patientenregistern verwenden, sollten die von der Europäischen Plattform für die Registrierung seltener Krankheiten (EU RD Platform) angebotenen Instrumente und Dienste nutzen. So wird beispielsweise erwartet, dass retrospektive Registerdaten über die EU-Plattform für seltene Krankheiten zugänglich gemacht werden, sofern dies vernünftigerweise möglich ist.

Alle im Rahmen dieses Themas geförderten Projekte werden nachdrücklich aufgefordert, sich an Vernetzungs- und gemeinsamen Aktivitäten zu beteiligen. Diese Vernetzungs- und gemeinsamen Aktivitäten könnten beispielsweise die Teilnahme an gemeinsamen Workshops, den Austausch von Wissen, die Entwicklung und Übernahme bewährter Verfahren oder gemeinsame Kommunikationsaktivitäten umfassen. Dies könnte auch die Vernetzung und gemeinsame Aktivitäten mit Projekten umfassen, die im Rahmen anderer Cluster und Säulen von Horizont Europa oder anderer EU-Programme finanziert werden. Daher wird von den Projekten erwartet, dass sie ein Budget für die Teilnahme an regelmäßigen gemeinsamen Sitzungen enthalten und dass sie die Kosten anderer potenzieller gemeinsamer Aktivitäten abdecken, ohne dass in dieser Phase konkrete gemeinsame Aktivitäten im Detail festgelegt werden müssen. Die Einzelheiten dieser gemeinsamen Aktivitäten werden in der Phase der Vorbereitung der Finanzhilfevereinbarung festgelegt. In diesem Zusammenhang kann die Kommission die Rolle eines Vermittlers für die Vernetzung und den Austausch, auch mit den relevanten Interessengruppen, übernehmen.

Antragsteller, die beabsichtigen, klinische Studien einzubeziehen, sollten Einzelheiten zu ihren klinischen Studien im entsprechenden Anhang unter Verwendung der im Einreichungssystem bereitgestellten Vorlage angeben. Siehe Definition von klinischen Studien in der Einleitung zu diesem Teil des Arbeitsprogramms.

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• Entwickler und Aufsichtsbehörden haben Zugang zu robusten Modellierungs- und Simulationswerkzeugen, um die effektive Entwicklung von Arzneimitteln für seltene Leiden und/oder Kinderarzneimitteln zu beschleunigen.
• Klinische Forscher, Entwickler und Aufsichtsbehörden nutzen genaue Computermodelle, um die statistische Robustheit in klinischen Studien für kleine Populationen zu verbessern und kosteneffiziente klinische Studiendesigns zu erstellen.
• Klinische Forscher und Aufsichtsbehörden haben Zugang zu präzisen In-silico-Werkzeugen, um die verwertbare Nutzung von realen Daten zu bewerten und die Risiko-Nutzen-Effekte in klinischen Prüfungen für kleine Populationen erfolgreich abzuschätzen.
• Die Regulierungsbehörden entwickeln Leitlinien für die Verwendung validierter Berechnungsmodelle, um einen robusten Extrapolationsrahmen zu unterstützen und die Sicherheits- und Wirksamkeitsbewertung im Rahmen der behördlichen Beurteilung von Arzneimitteln für seltene Krankheiten und/oder Kinderarzneimitteln zu erleichtern.

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